Все про Оземпик

На протяжении последних недель мы разговаривали о различных средствах для похудения, вызывающих у нас сомнения в эффективности. Отдельно обсуждали травяные сборы и чаи, а еще – аминокислоты для похудения и «жиросжигающие» кремы. Но самое интересное мы оставили для вас на сегодня: Оземпик – средство для похудения, которое не вызывает сомнений в своей эффективности и обсуждается всеми: от ученых до селебрити.

Для того чтобы вы узнали об этом препарате как можно больше, мы пригласили ученого-химика Сергея Бесараба и психиатра Владимира Пикиреню. Вас ждет непростой для понимания текст, но, прочитав его, вы наверняка сможете удивить знакомых своей осведомленностью в вопросе.

Для вашего удобства мы выделили курсивом ту часть текста, которую считаем «разделом статьи со звездочкой» — она будет интересна тем, кто действительно хочет погрузиться вглубь вопроса. Остальные могут эту часть пропустить.

Ученый-химик Сергей Бесараб: что это за лекарство и как оно работает

Оземпик – тот редкий случай, когда продукт биохимического синтеза плотно проник в жизнь обычных, далеких от химии людей. Еще помню, в конце декабря 2023 года я писал о прогнозах датского инвестиционного агентства SAXO Bank. Меня больше всего заинтриговал прогноз о том, что «рынок лекарства от ожирения GLP-1 от Novo Nordisk полностью сведет на нет интерес к спорту ради похудения. Цены на акции McDonald’s и Coca-Cola вырастут на 60%». С состоянием основных мировых генераторов junk food прогноз не угадал, а вот насчетлекарств от ожирения – вполне.

Шумиха, связанная с самым известным лекарством от ожирения – семаглутидом, – не утихает до сих пор и даже не думает уменьшаться. Вспомнить хотя бы недавнюю новость о том, что Дания, страна, в которой семаглутид был разработан, в ответ на предложения Дональда Трампа о принудительном выкупе принадлежащей ей Гренландии пригрозила лишить всех американских звезд, страдающих ожирением, своего семаглутида.

‍

‍

Что же это за вещество такое – философский камень первой четверти XXI века и панацея, способная «лечить» почти все: от сердечных приступов и заболеваний дыхательных путей до тяжелых наркотических зависимостей, шизофрении и деменции? Вы удивитесь, но в нем нет ровным счетом ничего особенного. Еще в 1980-х годах ученые обнаружили, что поджелудочная железа, точнее, ее островки Лангерганса (про β-клетки которых я рассказывал в прошлой статье), способны производить вещество, называемое глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1). Это гормон, который получается из того же предшественника, что и гормон глюкагон в α-клетках островков Лангерганса.

Правда, в отличие от основного глюкагона, который действует катаболически (расщепляя сложные молекулы на более простые с выделением энергии, что важно при стрессе или голодании), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является его антиподом и действует анаболически (синтез сложных молекул из более простых с затратами энергии, что важно для восстановления организма).

Примерно в середине 1990-х удалось досконально изучить рецепторы GLP-1 и молекулярные механизмы их работы, что позволило подобрать вещества, способные мимикрировать под GLP-1, выступать активаторами соответствующих рецепторов GLP-1R и помогать в лечении диабета 2-го типа. Первым в 2005 году был одобрен препарат эксенатид, через 5 лет — лираглутид, а еще через 4 года появились родственные препараты, но уже с пролонгированным действием.

Одним из таких долгоиграющих препаратов и стал семаглутид (Оземпик).

По сути, он представляет собой модифицированную версию лираглутида (а лираглутид — это модифицированная версия человеческого GLP-1). Химическая модификация позволила препарату долго находиться в организме, крепко связываться с альбуминами и не разрушаться под действием ферментов пептидаз. В результате стало возможным вводить препарат 1 раз в неделю, а не каждый день, как это было с лираглутидом.

Все оземпикоподобные препараты просто активируют «датчики» нашего организма, то есть GLP-1R, заточенные изначально на реакцию под действием пары гормонов (как минимум глюкагоноподобного пептида-1 и оксинтомодулина). Датчики GLP-1R связаны с разными «исполнительными устройствами» нашего организма, ониточно обнаружены в поджелудочной железе, стволе головного мозга, энтероэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, а также в эндотелии сосудов.

Таким образом, активное использование имитирующих действие GLP-1 веществ будет сказываться на всех перечисленных органах. И, соответственно, превалирующая ответная реакция (и вероятность побочных эффектов, кстати, тоже) организма на прием GLP-1 зависит от распределения рецепторов GLP-1R у каждого конкретного человека. У большинства рецепторов больше всего находится в альфа- и бета-клетках поджелудочной железы. Активация GLP-1R в альфа-клетках поджелудочной железы приводит к ингибированию выработки эндогенного глюкагона. Глюкагон же в нашем организме действует как катаболический регулятор, то есть заставляет его расщеплять сложные молекулы на более простые с выделением энергии, что важно при стрессе или голодании. Если глюкагон подавлен, уровень глюкозы не повышается, и начинает выделяться инсулин.

Напомню, что глюкагон является основным спусковым крючком для гликогенолиза (распада гликогена в печени), глюконеогенеза (синтеза глюкозы) и липолиза (расщепления жиров).

Так вот, история GLP-1-миметиков пока еще не слишком велика, и статистика все еще накапливается. В том числе и по их эффектам на бета-клетки островков Лангерганса. Как уже было отмечено выше, подавляя глюкагон, миметики усиливают секрецию инсулина, хотя этот эффект является глюкозозависимым (то есть инсулин выделяется только при высоком уровне глюкозы).

Однако постоянное применение оземпикоподобных препаратов может, во-первых, привести к гиперстимуляции бета-клеток и, как следствие, к их функциональному истощению (гипофункции). Во-вторых, миметики в комбинации с инсулином или некоторыми другими веществами, например, сульфонилмочевиной, могут вызватьрезкое снижение уровня глюкозы в крови и, потенциально, гипогликемический шок. Частые колебания уровня глюкозы приводят к физиологической усталости островков Лангерганса и, опять же, утрате ими своего функционала. Биологические структуры организма не бесконечны. С возрастом их запас прочности и способность к восстановлению снижаются.

В-третьих, миметики GLP-1, постоянно подавляющие секрецию глюкагона альфа-клетками островков Лангерганса, могут привести к нарушению физиологического баланса между инсулином и глюкагоном, что в случае здорового человека способно вызвать медикаментозную зависимость от препарата.

А еще не стоит забывать, что активация рецепторов GLP-1 в поджелудочной железе запускает каскад биохимических реакций с участием клеток иммунной системы (которые тоже есть в островках Лангерганса), что может спровоцировать локальные воспалительные процессы и панкреатит как «вишенку на торте».

Производитель, Novo Nordisk, в один момент решил рискнуть, значительно увеличить концентрацию действующего вещества и продавать его под новым брендом Wegovy как средство для лечения ожирения (благо,все гормоны поджелудочной железы тесно связаны с метаболизмом углеводов, липидов и белков, влияют на обмен веществ и пищеварение). Так что ничего особо крамольного в этом нет, а все побочные эффекты (тошнота, рвота, диарея, запоры) терпеливо перечислены в инструкции.

Да, не каждый организм способен пережить избыток миметиков GLP-1, и мало кто перед приемом проверяет состояние собственной поджелудочной железы. Но стоит ли учитывать все это долгосрочное планирование рисков, особенно когда любимые знаменитости публично хвастаются тем, что похудели благодаря Оземпику.

‍

‍

Семаглутид в своем anti-obesity прочтении — это почти хрестоматийный пример популизма в мире фармакологии, предлагающий простые «одна таблетка» решения невероятно сложных, а часто и нерешаемых проблем. Такое уже было в человеческой истории — в вакханалии с радием сразу после его открытия Марией Склодовской-Кюри в начале XX века. Где только этот радий не пытались применить, и от каких только заболеваний им «успешно» не «излечивали».

Правда, в конечном итоге похмелье наступило быстро и оказалось очень тяжелым (что, кстати, прекрасно показано в фильме «Радиевые девушки»). Закрадываются мысли о том, что подобное может случиться и в этот раз.

Человеческий организм — это очень сложная самобалансирующаяся система. Это не чашка Петри, где протекает одна-единственная реакция, и где можно легко и просто сдвинуть равновесие в нужную сторону. Не случайно от «работает in vitro» до «продается в аптеке» доходит всего 1% препаратов. И каждый день появляются все новые исследования, в которых как семаглутид позиционируется как новая панацея, так и исследования, где для него находятся новые побочные эффекты. Не бывает чудес и массового счастья для всех. Так что не спешите откладывать в сторону здравый смысл и хвататься за инъектор.

Психиатр Владимир Пикиреня: возможные риски и неожиданные преимущества

Семаглутид действительно не единственный представитель группы агонистов (стимуляторов) рецепторов GLP-1, кроме него сейчас активно применяются еще два препарата этой группы: лираглутид и дулаглутид.

История этого препарата мне очень сильно напоминает то, как на фармацевтический рынок вышел силденафил (Виагра). Появившись как препарат для лечения эректильной дисфункции (хотя сначала он разрабатывался для лечения стенокардии и сердечной недостаточности), силденафил стал активно применяться по всему миру не только с лечебной целью, но и просто как препарат временного повышения потенции.

Более поздние исследования выявили у него и другие свойства. Его применяют спортсмены для повышения притока крови к мышцам и ускорения восстановления; некоторые исследования (на животных) показали эффективность в преодолении болезни смены часовых поясов (jet lag). Позже на рынке появился целый ряд препаратов с этим же механизмом действия и более благоприятным профилем. Но именно Виагра стала именем нарицательным, создав практически субкультуру.

‍

‍

Те же процессы мы наблюдаем сейчас с семаглутидом. Оземпик активно используется селебрити, моментально возник теневой бизнес по продаже его дженериков. Думаю, что скоро можно будет ожидать появления в различных «зеленых аптеках» средств, позиционирующихся как «натуральный Оземпик», и других атрибутов популярности.

Какие риски несет в себе широкое применение агонистов GLP-1 без медицинских показаний?

Удивительно, но пока что исследования говорят о множестве потенциально положительных последствий такого применения: появились публикации, показывающие, что прием этих препаратов может снижать смертность от целого ряда заболеваний, очень распространенных в современном мире и уносящих миллионы жизней ежегодно. Систематический обзор, опубликованный в Nature 20.01.2025  (наиболее влиятельный научный медицинский журнал) показал:

«По сравнению с обычным лечением применение агонистов рецепторов GLP-1 было связано со снижением риска употребления психоактивных веществ и психотических расстройств, судорог, нейрокогнитивных расстройств (включая болезнь Альцгеймера и деменцию), нарушений свертываемости крови, кардиометаболических расстройств, инфекционных заболеваний и ряда респираторных заболеваний».

Среди нежелательных реакций перечисляются преимущественно желудочно-кишечные, которые обычно быстро проходят, но могут быть и действительно серьезные осложнения в виде повышения нейтрофилов, увеличения риска артритов, нефритов и лекарственно-индуцированного панкреатита.

Но пока что общая картина выглядит так, что применение препаратов этой группы (по показаниям) несет гораздо больше положительных эффектов, чем отрицательных. А вот применение «по собственному желанию» уже не так однозначно, и риски могут быть выше положительных изменений.

‍

‍

Давайте попробуем порассуждать о последствиях широкого применения этих лекарств с точки зрения психического здоровья.

У такого применения есть явно положительные стороны.

Это снижение риска нейродегенеративных расстройств. Мы знаем, что по мере увеличения продолжительности жизни проблема деменций становится все более острой, а пример Брюса Уиллиса показывает, что болезнь может затронуть любого, вне зависимости от финансовых возможностей и знаменитости.

Еще одна широчайшая проблема современного мира – это расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ. Агонисты рецепторов GLP-1 продемонстрировали эффект снижения употребления психостимуляторов (амфетамины, кокаин, катиноны), опиоидов (героин, фентанил, морфин), каннабиса и алкоголя. Получается это за счет снижения активности дофамина в прилежащем ядре (часть системы вознаграждения). Стимуляция GLP-1 рецепторов в этом отделе приводит к тому, что меньше дофамина выбрасывается в синапс в ответ на алкоголь (публикация в Ланцете).

Вероятно, по этому же механизму происходит и снижение потребления быстродействующих углеводов: их избыточное употребление тоже связано с гиперактивацией пути вознаграждения. Есть данные о снижении тяжести проявления булимии (одного из вариантов расстройства пищевого поведения, сопровождающегося приступами сильного переедания).

В то же время могут быть и отрицательные стороны популярности лекарств данной группы.

Цена препаратов этой группы сейчас такова, что позволить их себе могут далеко не все, а значит, это может приводить к усилению неравенства. Доступ к лекарству имеют обеспеченные люди, а у тех, кому оно действительно нужно, возможности приобрести препарат может не быть.

‍

‍

Активное использование и возложение надежд на волшебный эффект лекарства может привести к разочарованиям, смещению фокуса внимания с важности поведенческих изменений на прием лекарств как легкого способа решения проблемы нарушенных пищевых привычек и нехватки физической активности.

Важным недостатком семаглутида и его «коллег» является неспецифичность — он воздействует на все рецепторы GLP-1. А они находятся по всему организму, наибольшая их концентрация в поджелудочной железе, центральной нервной системе (главным образом в стволе и гипоталамусе), кишечнике, сердце, сосудах, почках, легких, щитовидной железе и печени. Соответственно, можно предполагать долгосрочные эффекты на все эти органы, разной степени выраженности.

Уверен, что мы еще увидим появление новых препаратов в этой группе, узнаем дополнительные их стороны, как положительные, так и отрицательные. Думаю, что поиск возможностей воздействовать только на рецепторы определенной локализации станет направлением разработки новых лекарств, например, через поиск подтипов этих рецепторов или поиск способов влиять на них косвенно.

Как бы кто сейчас ни относился к Оземпику, стоит признать факт: мы пересекли «точку невозврата», и препараты этой группы будут применяться очень широко. А значит, наша задача — лучше разобраться в том, как они действуют, каких эффектов ожидать и что делать, чтобы возможные негативные последствия были минимальными.